notizie sull'azienda Le variazioni della cellula ospite possono essere fattori di rischio per COVID-19 severo

Comunità di ricerca di attenzione COVID-19: Mayo Clinic ha fatto una scoperta che potrebbe contribuire a spiegare perché qualche gente che ottiene infettata con il virus SARS-CoV-2 per soffrire tanto mentre altre ritengono soltanto leggermente malate. L'ipotesi da provare è se un aumento nell'espressione della proteina controllata dalle varianti genetiche ACE2 e TMPRESS2 potrebbe provocare la suscettibilità COVID-19 e la severità elevate mentre una diminuzione potrebbe avere un effetto protettivo, secondo Richard Weinshilboum, M.D., farmacologo nel centro per la medicina Individualized a Mayo Clinic.

La metodologia ha richiesto due anni per svilupparsi, un compito che è caduto a Lingxin Zhang, il Ph.D., un ricercatore nel programma del Pharmacogenomics del centro. I lavori preparatori compreso adattando le cellule tali che una struttura di lettura aperta (ORF) potrebbe essere parcheggiata in diverse cellule ed ha etichettato in modo che i cambiamenti in aminoacidi codificati dalle varianti di importanza incerta siano espressi, un esercizio cellulare complesso di bioinformatica e di ingegneria compiuto in collaborazione con di calcolo e DNA che ordina gli esperti a Mayo Clinic.

In uno studio che ha pubblicato recentemente in genetica molecolare umana (DOI: 10.1093/hmg/ddac157), Zhang ha usato l'alta capacità di lavorazione che ordina e che ordina delle cellule per determinare esattamente che le varianti stavano danneggiando e che erano tecnica di not-a lei precedentemente si erano applicate ai geni pharmacogenetic comuni quali CYP2C9, CYP2C19 e SLC01B1. L'approccio d'esplorazione mutational profondo usa «ad un sistema basato a cellula del cuscinetto di atterraggio» destinato per analizzare le centinaia di varianti di senso sbagliato del ORF del gene ad un parallelo e ad un modo evolutivo.

Dopo che la pandemia COVID-19 ha colpito, questa la stessa piattaforma è stata usata per esaminare ACE2 e TMPRESS2, attori chiave nell'entrata SARS-CoV-2 nelle cellule ospiti. Le informazioni ora stanno mettende a disposizione dei ricercatori con accesso alle vaste quantità di dati pazienti di risultati per esplorare le implicazioni cliniche, dicono Weinshilboum.

Il perno

Per la decade passata, il pharmacogenomics è stato integrato nella cartella medica elettronica (SUA) attraverso il centro di Mayo per la medicina Individualized, che ha costituito un fondo per lo studio della genetica. Medici la sono inviata ad allarmi via quando scrivono una prescrizione per c'è ne di più di 20 farmaci di cui gli effetti hanno conosciuto le influenze genetiche, Weinshilboum dice, spingente li a considerare prova genetica.

È stato conosciuto per un po di tempo che quando la terapia farmacologica della tiopurina è allo studio, per esempio trattare la leucemia di infanzia, la prova genetica è una buona idea dal gene di TPMT fornisce le istruzioni per la preparazione dell'enzima (metiltransferasi tiopurina) che riparte tali droghe, dice Weinshilboum. Altrimenti, la gente che è geneticamente TPMT carenti potrebbe finire con una concentrazione 10 volte più alta di agente citotossico di quanto progettata. Tragicamente, alcuni bambini ospedalizzati non sono sopravvissuto a nel passato perché sono stati curati con una droga della tiopurina senza in primo luogo provare a queste variazioni genetiche comuni, lui aggiunge.

Fra i pharmacogenes ha studiato negli ultimi anni da Zhang e Weinshilboum è SLCO1B1, che codifica una proteina che può urtare l'assorbimento delle droghe quali le statine e determinati agenti antidiabetici orali (metabolismo e disposizione della droga, DOI: 10.1124/dmd.120.000264). Le paia inoltre hanno usato l'esame mutational profondo per identificare le varianti severamente offensive nei geni CYP2C9 e CYP2C19 che potrebbero provocare il metabolismo in diminuzione della droga (scienza clinica e di traduzione, DOI: 10.1111/cts.12758).

«Quando è stato evidente che il virus responsabile di COVID-19 deve attaccare ad una cellula ed interiorizzare e che queste due proteine [ACE2 e TMPRESS2] svolgono un ruolo critico in quel processo… Il Dott. Zhang ed io ha deciso di ritornare ed esaminare le varianti meno frequenti e le varianti di importanza incerta nei telai aperti di lettura di questi geni e caratterizzarli dal punto di vista funzionale,» Weinshilboum dice.

L'esame mutational profondo è stato usato per studiare le implicazioni funzionali di 433 varianti di senso sbagliato dei due geni analizzando l'abbondanza della proteina codificata. Per ACE2, i rapporti di Zhang, la tecnica hanno identificato otto di 127 varianti che hanno spostato meno di 25% dell'espressione della proteina del tipo selvatico. Per TMPRESS2, 19 delle 157 varianti di isoforma 1 e 13 dell'isoforma 149 2 varianti hanno agito in tal modo. Quattro varianti ACE2 hanno visualizzato un 25% o una maggior elevazione dell'espressione della proteina.

Zhang ha usato la codifica mediante colori per tracciare la stabilità relativa delle varianti della proteina espresse dalle cellule costruite. Miliardi di punti di informazioni sono stati analizzati facendo uso di una serie di tecnologie, compreso la separazione delle cellule, la genomica moderna, l'alto DNA di capacità di lavorazione che ordinano e un algoritmo del computer.

La metodologia potrebbe essere implementata per studiare molti geni supplementari in questione in COVID-19 oltre ACE2 e TMPRSS2, dice Zhang. La sua speranza è che «gli scienziati ed i clinici attraverso il mondo… usano questi informazioni per aiutare i loro pazienti.»

Diverso gruppo di dati

Un consorzio internazionale con l'ordinamento ed i dati clinici su molti pazienti si pensa che «a molto rapidamente» verifichi l'ipotesi risultante che le variazioni della cellula ospite sono fattori di rischio per l'infezione COVID-19 e la severità come pure risposta di malattia alla terapia, dice Weinshilboum. «Le varianti comuni sono relativamente facili da occuparsi di ed importante se inattivano una proteina o da dargli più di che la maggior parte della gente ha.»

Se risulta importante esaminare l'ospite e non appena la sequenza del virus costantemente subente una mutazione, Mayo Clinic sarà fra il primo per mettere quell'approccio in pratica nell'ambiente, Weinshilboum dice. «Siamo uscito del nostro modo essere sicuri che le varianti di importanza che incerta stavamo occupando di non provenivamo appena dai pazienti europei,» lui inoltre nota.

Lo studio ha spillato i dati di sequenza del exome per 70.000 oggetti contenuti nella base di dati dell'aggregazione del genoma (gnomAD), 30.000 di quale provenivano dalle popolazioni di minoranza, dice Weinshilboum. Questi erano individui principalmente afroamericani e ispani, poichè i dati su tantissimi asiatici orientali non sono ancora pubblicamente - disponibili.

I prossimi studi di risultati facendo uso di nuove informazioni sulle varianti genetiche ACE2 e TMPRESS2 potrebbero rivelare chi è al rischio unico per COVID-19 e dovrebbero quindi prendere le precauzioni speciali (per esempio, vaccinazione più frequente) e ricevere le droghe immunomodulanti se sono infettati, dice. Il fuoco inizialmente sarebbe sugli adulti ma ha potuto anche rapidamente spostarsi al lato pediatrico.